流動化學(xué)究竟能給你帶來什么？看看專家什么說

2024-05-06 09:27:58

研究背景

流動化學(xué)是合成有機化學(xué)中的***門學(xué)科。流動化學(xué)的四大特性：

高效的傳質(zhì)
大比表面積的換熱
極少反應(yīng)量更安全
快速放大

這四大特性讓流動化學(xué)脫穎而出，成為化學(xué)***和化學(xué)工程師的新寵。

本文介紹了來自阿姆斯特丹大學(xué)流動化學(xué)專業(yè)大咖Timothy No?l教授團隊***新綜述，介紹連續(xù)流背后的原理及***流行的應(yīng)用案例和研究方向。該綜述將幫助研究人員對流動化學(xué)技術(shù)有更加深刻的理解，文章中還詳細介紹了眾多實用案例。

本篇精彩內(nèi)容將分為四大部分給大*********介紹。

突破傳統(tǒng)傳質(zhì)障礙

對于合成有機化學(xué)***來說，流動化學(xué)的第***個也是***有效的優(yōu)勢是高效傳質(zhì)。傳質(zhì)決定了反應(yīng)混合物的混合程度：傳質(zhì)越好，混合就越有效。傳質(zhì)在多相反應(yīng)的情況下尤其重要，例如***種試劑需要從***相通過擴散遷移到另***相的氣液反應(yīng)。

Case1 突破氣液傳質(zhì)限制

No?l 和同事報道了通過氫原子轉(zhuǎn)移光催化作用，利用氣態(tài)輕質(zhì)烴（即甲烷、乙烷、丙烷、異丁烷）進行光催化 Giese 型烷基化。

圖1 微流技術(shù)改善了氣液傳質(zhì)，可用于氣態(tài)輕烴的烷基衍生化

圖1 微流技術(shù)改善了氣液傳質(zhì)，可用于氣態(tài)輕烴的烷基衍生化。

作者利用了十鎢酸陰離子 (DT, W₁₀O₃₂ ^4?)) 作為***種多功能且廉價的多金屬氧酸鹽的氫原子轉(zhuǎn)移 (HAT) 光催化劑：這種催化劑在紫外光照射下激活后，可以均裂 C(sp³)–H 鍵，產(chǎn)生 C- 中心自由基，隨后可用于各種合成目的。

但氣態(tài)烷烴的活化具有挑戰(zhàn)性，因為它們在共同溶液中的溶解度有限，目標化學(xué)反應(yīng)特別緩慢。

作者通過采用流動化學(xué)來解決這***挑戰(zhàn)：通過使用簡單的背壓調(diào)節(jié)器增加反應(yīng)器中的壓力，氣態(tài)烷烴可以被迫進入液相，從而增加氣體成分的 C(sp³)-H 鍵激活的幾率。同時，微通道天然的微小尺寸，使得反應(yīng)的傳質(zhì)更好。

烯烴1.1的CD₃CN：H₂O (7:1)混合溶劑的溶液在十鎢酸四丁基銨和甲烷(20當量)存在下，在45巴壓力下用紫外光(365 nm，150W)照射，停留時間 6 小時后得到產(chǎn)率為 42%的相應(yīng)的甲基化產(chǎn)物1.2，這在傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器中是不可能的。

Case2 與閃速化學(xué)***樣飛快

2016 年，Yoshida、Kim 及其同事，利用以高度受控的方式進行極快的反應(yīng)，高選擇性獲得目標產(chǎn)物的閃速化學(xué)這***概念，超越了非?？焖俚年庪x子 Fries 重排，對鄰位氨基甲酸碘苯酯進行化學(xué)選擇性官能化（圖 2）。

圖 2 鄰位氨基甲酸碘苯酯選擇性官能化

當化合物 2.1 受到碘/鋰作用時交換得到中間體2.2，中間體2.2在室溫下可以快速進行陰離子Fries重排得到化合物 2.3。

為了超越這種重排并用親電試劑進攻中間體 2.2 的鄰位，作者開發(fā)了***種芯片微反應(yīng)器。其體積僅為25納升使得混合時間極快（低至 330 ms）。這對于用合適的親電子試劑猝滅 2.2 以在其過早重排之前產(chǎn)生 2.4 至關(guān)重要。當將混合時間延長至毫秒范圍時，選擇性有利于產(chǎn)物 2.3。

總體而言，流動化學(xué)可以引導(dǎo)反應(yīng)選擇性，使其有利于分子間反應(yīng)而不是分子內(nèi)反應(yīng)，而這在釜式反應(yīng)中是不可能的。

Case3 關(guān)鍵中間體在線生成與消耗

默克公司的科學(xué)***，報告了采用流動化學(xué)來解決用于合成 verubecestat (MK-8931)時關(guān)于傳質(zhì)相關(guān)的問題。

圖 3 . 流動化學(xué)技術(shù)可以避免在合成3.3時的快速去質(zhì)子化

在他們***初的合成方法中，通過在低溫條件下使化合物3.1的有機鋰化合物與磺酰胺3.2反應(yīng)，以中等的產(chǎn)率（73%）制備關(guān)鍵中間體3.3。

這種中等收率的原因是由于混合效率低下引起的。事實上，***旦陰離子 3.4? 形成，對于混合時間長于反應(yīng)時間的反應(yīng)來說，它往往會過度反應(yīng)，將 3.2 去質(zhì)子化得到 3.5?。這***終會導(dǎo)致選擇性和產(chǎn)量下降。

通過采用連續(xù)流反應(yīng)器，并在其中加入不同的靜態(tài)混合元件，通過強化傳質(zhì)，將控制親電試劑的快速去質(zhì)子化而將選擇性轉(zhuǎn)向所需的產(chǎn)物3.3。

高效傳熱

微通道的高比表面積使得傳熱比傳統(tǒng)反應(yīng)器(如圓底燒瓶)更有效。高效傳熱可以防止產(chǎn)生熱點，減少熱失控的危險。微反應(yīng)器高效傳熱行為可以使化學(xué)***能夠精確控制反應(yīng)的溫度，從而提高化學(xué)選擇性和更安全地處理放熱反應(yīng)，如硝化，鹵化和有機金屬基反應(yīng)。

Case1 室溫下獲得二芳基碘鎓鹽

No?l及其同事報道了***種在流動條件下安全、可擴展地合成三氟酸二氮化碘銨的方法。在許多芳基化反應(yīng)中，二芳基碘鎓鹽被廣泛用作芳基親電源，然而，該反應(yīng)是高度放熱的，在大規(guī)模進行時存在重大的安全風(fēng)險。

圖4. 流動條件下安全、可擴展地合成三氟酸二氮化碘銨的方法

采用微通道連續(xù)流工藝，放熱反應(yīng)的熱交換效率高，可以將反應(yīng)產(chǎn)生的熱量快速轉(zhuǎn)移，讓反應(yīng)可以安全進行。

通過這種方式，在停留時間從2秒到60秒不等和室溫條件下，作者從各種富電子和缺電子的芳烴中以克***的規(guī)模獲得了不同二芳基碘鎓鹽。

Case2 格式試劑在線生成與消耗

Alcazar等人報道了在40°C下，使用鎂填充床反應(yīng)器直接制備格氏試劑。這種類型的合成可以在室溫流動條件下輕松實現(xiàn)。

圖5. 格氏試劑合成與鐵催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合以形成C（sp）–C（sp3）鍵

該方式的使用可以在線生成格氏試劑溶液，并在隨后的轉(zhuǎn)化中立即消耗掉，還可以避免這種危險中間體的儲存帶來的危險。

Case3 輕松掌控過熱反應(yīng)

在流動反應(yīng)器中增強傳熱的另***個好處，是能夠在增加的壓力下處理過熱反應(yīng)，即將反應(yīng)溫度升高到常壓下沸騰溫度以上。

圖6. 魯非那酰胺前體在過熱條件下的5步流動合成的示意圖

魯非那酰胺（rufinamide）的合成受益于這種過熱效應(yīng)。通過2，6-二氟芐基疊氮化物6.3與合適的親偶極分子的1，3-偶極Huisgen環(huán)加成形成1，2，3-三唑前體6.5是合成魯非那酰胺的關(guān)鍵步驟。

Mudd和Stevens利用無毒且廉價的(E)-甲基3-甲氧基丙烯酸酯6.4作為親偶極試劑，獲得了所需的1，4-環(huán)加合物。然而，這種方法需要28小時的反應(yīng)時間才能在135°C和無溶劑條件下實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，這就造成了在釜式生產(chǎn)過程中伴隨溶劑汽化和壓力增加的失控分解的安全問題。

No?l和Hessel提出了***種在210°C和69 bar反應(yīng)條件下強化的方法，該條件下顯著提高了反應(yīng)速率，僅在10分鐘的停留時間內(nèi)就獲得了目標1，2，3-三唑前體6.5。

反應(yīng)安全

除了微反應(yīng)器的快速傳熱和傳質(zhì)技術(shù)外，由于反應(yīng)器體積小和反應(yīng)條件的精確控制，該過程的整體安全性大大提高。

危險反應(yīng)，甚至在常規(guī)條件下不可能的反應(yīng)，可以在流動條件下以相對較低的風(fēng)險進行，例如涉及有毒、高活性氣體和爆炸性試劑的反應(yīng)。

讓我們***起看看流動化學(xué)如何為危險反應(yīng)保駕護航。

Case1 氧氣催化氧化Csp3–H 鍵

在現(xiàn)代合成實驗室中，有毒和危險氣體的使用受到高度限制。為了進行基于氣體的轉(zhuǎn)化并獲得良好的結(jié)果，需要具有多個探測器的專用高壓氣體反應(yīng)器。傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)中不鼓勵直接使用分子氧作為簡單的綠色氧化劑。

No¨el等人開發(fā)了***種簡單、選擇性和安全的十鎢酸鹽光催化好氧氧化C(sp³)–H鍵的方法。通過泰勒循環(huán)模式，可以獲得3400至9000 m² /m³的典型界面面積，從而實現(xiàn)氧氣和液體溶液之間的理想混合。

圖7. 十鎢酸鹽介導(dǎo)的C(sp³)–H與氧氣在連續(xù)流動中氧化

氧氣和液體物料泵入連續(xù)流光反應(yīng)器中，在90分鐘的停留時間和5 mol%的TBADT負載量內(nèi)，作者證明了青蒿素可以用這種方法以59%的產(chǎn)率，轉(zhuǎn)化為其天然衍生物青蒿素酮-9。

此外，大多數(shù)活化和未活化的脂族鍵（30個實例），如（?）-氨溴化物14.3、孕烯醇酮乙酸酯14.4、桉樹醇14.5和（+）-sclareolide 14.6，可以以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率（43–91%）選擇性氧化。

Case2 安全處理不穩(wěn)定、高活性的反應(yīng)中間體三氧化二氮

除了安全處理流動中的有毒試劑外，微通道連續(xù)流技術(shù)還在處理不穩(wěn)定、高活性的反應(yīng)中間體有很大的優(yōu)勢。

三氧化二氮（N₂O₃）是***種強大的亞硝化試劑，具有很高的原子經(jīng)濟性，但它僅在低溫條件下和NO氣氛下穩(wěn)定。此外，純N₂O₃的亞硝化速度快，放熱程度高，這限制了其在實驗室和工業(yè)中的使用。

***近，Monbaliu等人開發(fā)了***種用于合成和使用無水N2O3溶液的連續(xù)合成工藝，***大限度地減少了與這種有毒氣體和放熱反應(yīng)相關(guān)的安全問題。

圖8. 用于生成N₂O₃連續(xù)流動示意

作者使用NO和O₂作為起始物料的流動裝置。然后開發(fā)了***種流動化學(xué)合成方法，以中等至優(yōu)異的產(chǎn)率（54–99%）合成兩種類型的N-雜環(huán)（即苯并三唑15.1和3-取代的糖苷酮，該方法拓展了>30個實例）。

Case 3 不穩(wěn)定重氮鹽- 原位生成與消耗

重氮鹽通常不穩(wěn)定，在合成、轉(zhuǎn)化過程中會產(chǎn)生大量氮氣，在批量生產(chǎn)中擴大規(guī)?？赡軙l(fā)許多安全問題。

諾華的化學(xué)***報告了***種多步驟連續(xù)流程合成2H -吲哚的方法。

圖9. 吲唑連續(xù)流動合成

研究人員***先以氨基醛為合成原料，使用用三氟乙酸和亞硝酸鈉生成重氮鹽，重氮鹽再與疊氮化鈉在較低溫度下反應(yīng)得到疊氮化合物。生成的疊氮化合物未經(jīng)分離，直接與胺通過兩個10 mL銅圈進行環(huán)化反應(yīng)，得到純度為94%、收率為95%(總收率為86%)的吲哚唑。在后續(xù)步驟中無需額外純化即可獲得高質(zhì)量的目標化合物。