無菌處理和終端滅菌均可去除藥品中的污染，但兩種方法并不相同，且不能互換。
所有制藥商的***終目標(biāo)都是相同的：生產(chǎn)不含病原體或其他污染物的安全有效產(chǎn)品。因此，藥品生產(chǎn)操作必須經(jīng)過精心設(shè)計，以保護(hù)產(chǎn)品在出廠前的質(zhì)量和無菌性。當(dāng)制造商為其設(shè)施和產(chǎn)品制定污染控制策略 (CCS) 時，他們***先要問的問題之***就是產(chǎn)品應(yīng)該通過無菌工藝還是終端滅菌來生產(chǎn)。這兩個過程并不相同，制造商的正確選擇取決于活性藥物成分 (API) 和藥品的特性。此外，制造商選擇的方法對設(shè)施的資本和運(yùn)營成本、盈利能力和風(fēng)險以及其產(chǎn)品滿足監(jiān)管審查的能力有重大影響。考慮到所有變量以及方法之間的主要差異，以下是如何做出正確選擇。為了確保其強(qiáng)度、純度和質(zhì)量，所有***終藥品都必須不含異物。然而，制造環(huán)境、人員和原材料都可能在加工過程中將污染物（增殖和不可增殖顆粒）引入藥品中。非活性的不可增殖顆粒包括灰塵、熱原、纖維或其他微粒——任何不應(yīng)出現(xiàn)在***終產(chǎn)品中的非生物。活性增殖粒子包括細(xì)菌、霉菌、酵母、病毒和其他微生物。這些也被稱為生物負(fù)載。無論是工藝類型是無菌aseptic 還是滅菌 sterile，確定顆粒進(jìn)入的途徑至關(guān)重要，然后確定適當(dāng)?shù)拇胧┮詼p輕污染風(fēng)險。在這兩種選擇之間，保護(hù)***別和滅菌方法有所不同。終端滅菌和無菌工藝都是生產(chǎn)安全、高質(zhì)量藥物的有效方法。無菌工藝旨在通過在整個關(guān)鍵處理步驟中保持無菌環(huán)境來防止污染，而終端滅菌則控制生物負(fù)載的積累，然后在灌裝完成后通過加熱或輻射進(jìn)行***終滅菌步驟。
終端滅菌 Terminal sterilization
***終滅菌的產(chǎn)品在灌裝完成后，根據(jù)定義的生物負(fù)載量使用滅菌步驟。由于***終滅菌發(fā)生在流程的***后，因此可提供高水平的無菌保證，并受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的青睞。事實上，美***食品藥品管理局 (FDA) 建議：“只有當(dāng)無法進(jìn)行***終滅菌時，才應(yīng)使用無菌工藝制造無菌藥物，這是***條公認(rèn)的原則。”
It is a well-accepted principle that sterile drugs should be manufactured using aseptic processing only when terminal sterilization is not feasible.
Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice，F(xiàn)DA
常見的滅菌方法包括濕熱滅菌（例如蒸汽）或輻射滅菌。終端滅菌的主要限制是產(chǎn)品兼容性。對于敏感的 API 和在滅菌過程中變性或顯著降解的藥物產(chǎn)品，終端滅菌不是***種選擇。因此，終端滅菌通常用于簡單溶液或小分子。
- 靜脈輸液袋標(biāo)準(zhǔn)溶液（如鹽水、葡萄糖、乳酸林格氏液）
使用終端滅菌時，產(chǎn)品配制和灌裝可以在不太嚴(yán)格的控制環(huán)境中進(jìn)行。這意味著制造商可以以較少的資本投資和較低的運(yùn)營成本生產(chǎn)終端滅菌產(chǎn)品。***終，如果藥品能夠承受滅菌步驟，則終端滅菌是實現(xiàn)高水平無菌保證的***佳選擇，同時不會增加流程的復(fù)雜性、成本和額外的監(jiān)管審查。
無菌工藝 Aseptic processing
無菌工藝不是在工藝結(jié)束時進(jìn)行滅菌，而是在灌裝前對制造和包裝組件進(jìn)行滅菌，然后在高度受控的環(huán)境中生產(chǎn)藥品；工藝結(jié)束時無需滅菌。因此，明確界定的無菌包裝至關(guān)重要，理想情況下，包裝越簡單越好。在無菌環(huán)境中添加不必要的工藝步驟會造成過多的復(fù)雜性和成本。為了在無菌操作過程中創(chuàng)造***個清潔、無污染的環(huán)境，制造商采用不間斷的單向 HEPA 過濾空氣來創(chuàng)造 A ***/ISO 5 ***空間。無菌灌裝線還依賴于屏障系統(tǒng)，例如限制進(jìn)入屏障系統(tǒng) (RABS) 或隔離器。這些屏障系統(tǒng)提供局部 A ***環(huán)境，并***大限度地減少外部元素對灌裝過程的侵入。隨著生物制劑以及細(xì)胞和基因療法的興起，需要無菌工藝處理的藥物越來越多，因為它們無法承受輻射或熱滅菌步驟。
盡管無菌工藝流程中不包含***后的滅菌步驟，但完備的設(shè)施和設(shè)備設(shè)計，加上嚴(yán)格的質(zhì)量流程，可以生產(chǎn)出安全有效的藥品，否則這些藥品無法適用腸外給藥。從資本和運(yùn)營角度來看，終端滅菌比無菌工藝更具成本效益，這主要是因為其監(jiān)管要求不那么嚴(yán)格。無菌工藝包括對昂貴設(shè)備的投資，例如隔離器，這需要專門的操作員。此外，由于它需要更高的潔凈室等***，因此 HVAC 成本也會上升。例如，終端滅菌產(chǎn)品可以在 C ***/ISO 8（運(yùn)行中）環(huán)境中灌裝，而無菌灌裝必須在 A ***/ISO 5 環(huán)境中進(jìn)行。在選擇終端滅菌和無菌工藝時，沒有***刀切的解決方案。然而發(fā)現(xiàn)，人們更傾向于默認(rèn)使用無菌工藝進(jìn)行生產(chǎn)，因為它更適合敏感產(chǎn)品。隨著大分子和生物 API 的數(shù)量不斷增加，需要無菌工藝處理方法的產(chǎn)品數(shù)量也將隨之增加。盡管如此，由于終端滅菌在成本、簡單性和監(jiān)管要求方面具有顯著優(yōu)勢，因此只要有可能，它就應(yīng)該成為腸外藥物制造的***選方案。
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